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JAK-STAT途徑
更新時間:2011-05-03   點擊次數:3794次

JAK(just another kinase或janus kinase)是一類非受體酪氨酸激酶家族,已發(fā)現(xiàn)四個成員,即JAK1 、JAK2 、JAK3 和TYK1,其結構不含SH2 、SH3,C段具有兩個相連的激酶區(qū)。
  JAK的底物為STAT,即信號轉導子和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT),具有SH2和SH3兩類結構域。STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化,然后穿過核膜進入核內調節(jié)相關基因的表達,這條信號通路稱為JAK-STAT途徑,可概括如下:
JAK-STAT信號途徑

  1、 配體與受體結合導致受體二聚化;
  2、 二聚化受體激活JAK;
  3、 JAK將STAT磷酸化;
  4、 STAT形成二聚體,暴露出入核信號;
  5、 STAT進入核內,調節(jié)基因表達。
  細胞因子(cytokine),如:白介素(IL)、干擾素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、生長激素(GH)等,在造血細胞和免疫細胞通訊上起作用,這類細胞因子的受體為單次跨膜蛋白,本身不具有酶活性,但與配體結合后發(fā)生二聚化而激活,羅織或連接胞內酪氨酸蛋白激酶(如,JAK),其信號途徑為JAK-STAT或RAS途徑。

有些信號傳導途徑包括大量的成分(允許高度放大信息)以及各種反饋途徑(允許對信號持續(xù)時間和強度的敏感度控制)。JAK-STAT 途徑則非常簡單,有三個成分組成。

JAT-STAT 途徑由幾種細胞因子(Cytokin)受體激活。這些受體不具有明顯的激酶活性,但細胞因子結合能引起受體二聚化,提供作用并激活JAK 激酶的信號。JAK 激酶(zui初稱為Janus激酶)的名子來自其每個分子有兩個激酶結構域的特點。JAK家族有幾個成員已被鑒定 (JAK1、2、3 等等),每一個與特異性的細胞因子受體結合。活化的(二聚體)細胞因子受體和JAK激酶作用,實際上能產生與配體誘導酪氨酸激酶受體二聚化相同的效果。其不同點是,受體和激酶活性由不同的蛋白質提供。

JAK 激酶是酪氨酸激酶,其主要底物是稱為STAT 的轉錄因子。有超過7 種STAT,每個都由特殊系列的JAK 激酶磷酸化。磷酸化在JAK 與受體在質膜上結合時發(fā)生。一對JAK 激酶與活化的受體作用,兩者對保證途徑的正常功能都很重要。例如,應答干擾素(Interferon)IFNγ的刺激同時需要JAK1 和JAK2。

STAT 磷酸化導致同二聚體(Homodimer)和異二聚體(Heterodimer)的形成。二聚化的基礎是一個亞基中SH2 結構域與另一亞基中磷酸化酪氨酸相互作用。

STAT 二聚體進入核內,在有些情況下與其它蛋白質共同作用。它們結合到靶基因特異性識別元素上,從而激活靶基因轉錄。

一系列相關的細胞因子受體、JAK 激酶和 STAT 轉錄因子,其特異性是如何獲得的呢?許多受體能夠激活同一個JAK,但激活不同的STAT,這使問題更尖銳化。特異性的控制在于多成分復合體的形成,包括受體、JAKs 和STATs。STAT 直接與受體和JAK作用,每一STAT 的SH2 結構域能識別某個受體上的結合位點,因此特異性的控制在于STAT。JAK-STAT 途徑的激活是瞬間的,其活性能被一個磷酸酶的作用終止。例如,紅細胞生成素(Erythropoietin,血紅細胞激素)與其受體結合激活途徑。另一個成分的結合則使該途徑終止。磷酸化酶SH-PTP1 通過其SH2 結構域結合到紅細胞生成素受體的酪氨酸磷酸化位點,受體上這個位點可能由JAK2磷酸化。磷酸化酶隨后磷酸化JAK2并終止相應的STAT的活性。這形成了一個簡單的反饋回路:紅細胞生成素受體激活JAK2,JAK2作用于受體的一個位點上,這個位點被磷酸化酶識別,反過來作用于JAK2。這再一次證明多成分復合體的形成,可用來確保控制途徑的特異性。
 

 

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